644年，安西都护郭孝恪率领3000士兵攻灭焉耆国（今新疆焉耆）。焉耆与唐关系较好，但在唐军占领高昌后，直接面对唐朝军队的威胁，焉耆倒向西突厥汗国，封锁国境，不让唐朝使节和往返唐朝的其他民族的使节通过。
《舞乐屏风》
图为《舞乐屏风》局部，吐鲁番阿斯塔那230号墓出土，墓主人为高昌左卫大将军张雄之孙张礼臣，该图反映了高昌古国贵族妇女的生活。
焉耆往西是龟兹，首都伊逻卢城（今新疆库车）。龟兹的处境和焉耆一模一样，最初跟唐关系甚好，但是等到直接和唐朝面对面时，龟兹改变策略，跟西突厥汗国结盟，共同抵御唐朝。648年，唐朝将领阿史那社尔（本是突厥王族）西征，攻灭龟兹。原设在西州（今新疆吐鲁番）的安西都护府，为适应管理不断扩展的领土的需要，向西迁到龟兹。
《步辇图》
《步辇图》反映了唐太宗与吐蕃松赞干布交好的场景，现藏于北京故宫博物院。
迫于唐朝军队的声威，疏勒（今新疆喀什）、于阗（今新疆和田）放弃抵抗，归附唐朝。和西突厥斗争多年，唐朝获得最终的胜利，占有了天山南路诸国，遂在焉耆、龟兹、疏勒和于阗设立四个军事据点，称为“安西四镇”，驻兵镇守，唐朝在天山南路的统治确立。
