五年后，他在第三次航程中第一次发现了南美洲。1500年，在伊斯帕尼奥拉，一位西班牙派遣出去的法官发现哥伦布犯了数个罪行，包括严厉和不公正。于是，他戴着镣铐被押回西班牙。王后听到此事勃然大怒，迅速将他释放了。然而，当哥伦布要求已答应给他的十分之一份额时，天主教的国王和王后陛下都不松口。西班牙的西部王国正在产生出越来越多的财富，如果给他已达成的数额，将会使他变得令人难以置信的富裕。
最后，1502年，西班牙又为他提供了四条船，第四次也是最后的一次航程开始了。这一回，他沿着中美洲海岸操舵，但由于脑子里总有找一条通往太平洋航道的先入之见，他错过了两件事——离洪都拉斯海岸不远的珍珠采集业，和世界上黄金储量最丰富的一座金矿。而且，他的手下人叛变了，差点儿要了他的命。同时，他因关节炎卧床不起，几条船也正在腐烂。这使他被迫在牙买加等待救援队的到来。
与此同时，他的好朋友伊莎贝拉已去世，而菲迪南德则对他要求支付全体船员工资的要求置之不理。虽然承受着关节炎的折磨，但他坚持去见国王。菲迪南德打算为他提供一个公爵的爵位，以代替“海洋司令”的称号和特权，但哥伦布拒绝了。他相信他已触及东印度群岛[306]。为此，他以为中国大汗的宫殿就在哥斯达黎加附近。他不仅仅要财富，还要找到一条带领他通往马可·波罗提到的那些地方的航道——那儿有着一切文明的乐趣、安逸和奢侈品。